Kết hợp thuốc trong điều trị COPD một cách nhìn mới
(07:40 | 23/03/2015)
  - Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) là bệnh lý đa thành phần trong sinh bệnh học (multi-component disease) với đặc trưng là hạn chế lưu thông khí và viêm mạn tính đường thở.

 TÓM TẮT:

Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) là bệnh lý đa thành phần trong sinh bệnh học (multi-component disease) với đặc trưng là hạn chế lưu thông khí và viêm mạn tính đường thở. Các đợt cấp COPD được xem là yếu tố tác động đến tốc độ phát triển bệnh, làm giảm chất lượng cuộc sống và tăng chi phí điều trị. Tác động của điều trị không chỉ là để cải thiện triệu chứng mà còn hướng tới làm biến đổi phản ứng viêm để từ đó làm chậm tiến trình bệnh và làm giảm đợt cấp. Theo hướng tác động vào tính chất đa thành phần của sinh bệnh học COPD, nhiều nghiên cứu đã chứng minh được hiệu quả của các trị liệu kết hợp thuốc. Bài tổng quan này sẽ trình bày quan điểm nền tảng và kết quả các nghiên cứu phối hợp thuốc trong điều trị COPD, cũng như các khuyến cáo kết hợp thuốc hiện nay.

 

Nền tảng hiểu biết và Khuyến cáo điều trị:

Khuynh hướng tiếp cận điều trị bằng thuốc trong COPD bắt đầu từ một thái độ không mấy khả quan trên cơ sở nhận định về bản chất bệnh học COPD là tình trạng tắc nghẽn thông khí không hoặc kém hồi phục và tình trạng viêm mạn tính có tác động toàn thân không đáp ứng với corticosteroid. Mặc dù thuốc lá được xem là yếu tố nguy cơ gây bệnh quan trọng nhất trong COPD nhưng đây không phải là yếu tố duy nhất, nhiều nghiên cứu đã xác nhận rằng người không hút thuốc cũng có thể bị COPD. Hạn chế từ các nghiên cứu dịch tễ, thông thường thiết kế cắt ngang, là không xác định được mối quan hệ nhân - quả trong tiến trình xuất hiện COPD nên hiểu biết của chúng ta cho đến nay về các yếu tố nguy cơ còn chưa rõ ràng (1). Nhiều nghiên cứu lâm sàng về hiệu quả của các thuốc cho thấy rằng điều trị thuốc trong COPD có hiệu quả (treatable), thậm trí hiệu quả có ý nghĩa, nhất là khi phân tích trên từng nhóm bệnh (subgroup). Khuynh hướng tách bệnh nhân COPD thành các phân nhóm kiểu hình (phenotype) trên nền tảng phân tích sự liên quan của yếu tố di truyền (genotype) là bước tiếp cận quan trọng vào bản chất bệnh học COPD. Cho đến nay chúng ta khá thống nhất khi nhận định rằng COPD là tình trạng bệnh lý được tạo nên bởi sự tác động hai chiều gen-môi trường. Trong mối quan hệ này, sự hình thành và tiến triển COPD là phức tạp, không đồng nhất giữa các cá thể và sự hiểu biết của chúng ta về vấn đề bày còn cần có các nghiên cứu tiếp tục (1). Hình bên mô tả các tác động có tính tương hỗ giữa hoạt động viêm trong COPD (11 yếu tố) và hen (12 yếu tố). Chỉ có 2 yếu tố trong COPD là không tạo ra tác động chéo như xảy ra trong hen.

   Sinh bệnh học COPD, nền tảng tạo ra các triệu chứng, có thể tóm tắt bằng các yếu tố tham gia như là các mắt xích trong một vòng xoắn như sau: hạn chế lưu thông khí và hiện tượng khí cạm, bất thường trao đổi khí, quá tiết nhầy, tăng áp động mạch phổi, đợt cấp với vai trò quan trọng của nhiễm trùng và các phản ứng toàn thân.

   Trong nhiều năm trước, các tài liệu hướng dẫn tầm quốc tế đều khuyến cáo điều trị COPD cơ bản dựa trên phân loại mức độ tắc nghẽn (theo giá trị FEV1). Điều này là kết quả tất yếu của cách khuyến cáo dựa trên bằng chứng vì hầu hết các nghiên cứu đều phân loại bệnh nhân theo FEV1 và luôn coi cải thiện FEV1 như là kết cục chính (primary outcome) cho nghiên cứu. Tuy nhiên bản thân FEV1 không phản ánh hết tác động của tình trạng COPD trên người bệnh, hay nói một cách khác, hiệu quả điều trị cần tính đến cả các triệu chứng khác và tiên lượng đợt cấp trên từng người bệnh. Luận điểm này cũng cho thấy rằng với mức độ giảm FEV1 như nhau, mỗi bệnh nhân sẽ có cách đáp ứng với điều trị khác nhau.     

Như vậy, việc tiếp cận điều trị bằng thuốc có khả năng mở ra nhiều hiệu quả hơn so với quan niệm cũ. Trên cơ sở này, nhiều nghiên cứu đã và sẽ còn cần tiếp tục theo hướng đánh giá các phác đồ điều trị, nhất là trên từng nhóm bệnh.

   Kết hợp thuốc tạo ra cơ hội khai thác được các cơ chế tác động khác nhau, tạo ra được hiệu quả hiệp đồng giữa các thuốc, từ đó làm tăng hiệu quả điều trị. Gần đây một phân tích meta cho thấy hiệu quả của ICS trên hiện tượng viêm trong COPD. Kết quả phân tích này kết luận ICS làm giảm các tế bào viêm (lymphocyte CD4, CD8 và neutrophile). Điều này cho thấy khả năng làm giảm triệu chứng và đợt cấp khi sử dụng nhóm thuốc này trong COPD (2).

Từ nghiên cứu lâm sàng tới khuyến cáo điều trị bằng thuốc:

Như đã nói ở trên, các nghiên cứu lâm sàng về hiệu quả điều trị thuốc trong COPD thường thực hiện với nguyên tắc loại trừ (exclude) các trường hợp hen hay nghi ngờ hen ra khỏi quần thể nghiên cứu. Do vậy các kết quả nghiên cứu rất khó để triển khai áp dụng vì trong thực tế, ở nhiều trường hợp, chúng ta không thể tách ra một cách riêng biệt hen và COPD. Trở ngại này trong nghiên cứu được gọi là sự khác biệt giữa quần thể nghiên cứu (study population) và quần thể thực trong thực hành hàng ngày (real-life population). Do vậy, để dễ dàng áp dụng các nghiên cứu vào thực hành, các tiêu chuẩn lâm sàng quan trọng cần được tính đến trong việc xây dựng quần thể nghiên cứu về hiệu quả điều trị nên bao gồm: thay đổi giá trị FEV1 so với trước nghiên cứu (baseline), mức độ hồi phục nhanh với thuốc dãn phế quản, tiền sử hút thuốc lá, triệu chứng hô hấp, tiền sử đợt cấp.

   + FEV1 trước nghiên cứu: hầu hết các nghiên cứu về hiệu quả điều trị đều được thực hiện trên bệnh nhân có tình trạng tắc nghẽn nặng (đánh giá bằng giá trị FEV1) và sử dụng phân loại mức độ nặng theo GOLD để làm tiêu chuẩn đầu vào. Có thể do trở ngại trong việc thu nhận bệnh vào nghiên cứu, hầu hết các nghiên cứu đều không có bệnh nhân COPD ở mức độ nhẹ (FEV1>70% giá trị ước tính) và không triển khai nghiên cứu hiệu quả điều trị của thuốc kháng viêm trên bệnh nhân có FEV1 >60%. Nhiều nghiên cứu chỉ tập trung trên bệnh nhân có tắc nghẽn từ nặng (GOLD III) tới rất nặng (GOLD IV) khi đánh giá hiệu quả của kháng viêm corticosteroid dạng hít (ICS) kết hợp thuốc kích thích beta 2 tác dụng dài (LABA). Như vậy sẽ bỏ sót nhận định trên nhóm có tắc nghẽn trung bình (GOLD II). Một số nghiên cứu có bao gồm cả nhóm bệnh nhân GOLD II như nghiên cứu TORCH (3), UPLIFT (4). Đây là những nghiên cứu lớn, số lượng bệnh nhân GOLD II nhiều mặc dù không chiếm tương xứng với các nhóm khác. Như vậy hiệu quả phân tích trên nhóm bệnh nhân này chỉ có ý nghĩa là phân tích dưới nhóm (subset). Khi xây dựng khuyến cáo từ các kết quả nghiên cứu cần làm rõ sự khác biệt giữa việc thiếu bằng chứng do không thực hiện nghiên cứu với có bằng chứng nhưng hiệu quả không có ý nghĩa 1). Từ cách nhìn này, thực sự chúng ta còn cần có các nghiên cứu để có bằng chứng đầy đủ xác định vai trò điều trị trong việc cải thiện FEV1 trên trên quần thể bệnh nhân COPD thực (real-life population).

   + Tính hồi phục phế quản nhanh: nhiều nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng đã sử dụng tiêu chuẩn hạn chế lưu thông khí kém hồi phục như là tiêu chuẩn đầu vào của nghiên cứu. Với đặc điểm quần thể nghiên cứu như vậy, hiệu quả nhanh của điều trị thuốc dãn phế quản sẽ không còn là một đo đạc khả thi để cho nghiên cứu kết luận và như vậy các nghiên cứu không thể kết luận tốt về trị liệu dãn phế quản được.

   + Triệu chứng: hầu hết các nghiên cứu đều thu nhận bệnh nhân có triệu chứng hô hấp do vậy không có số liệu trên nhóm bệnh nhân không có triệu chứng. Cho đến nay không có nghiên cứu nào đề cập tới hiệu quả điều trị theo phân tầng triệu chứng.

   + Phòng đợt cấp: những nghiên cứu có đề cập đến đợt cấp như là một kết cục nghiên cứu chính thường chọn bệnh nhân vào nghiên cứu theo tiêu chí tiền sử trước đó có nhiều đợt cấp để dễ đánh giá hiệu quả điều trị. Tuy nhiên cũng có những nghiên cứu lớn không chọn bệnh theo cách này cũng cho thấy điều trị giúp làm giảm đợt cấp thậm trí ngay cả trên những bệnh nhân có tình trạng tắc nghẽn không nặng (3,4). Cho đến nay tiền sử đợt cấp của bệnh nhân được xem là yếu tố dự đoán mạnh nhất nguy cơ đợt cấp về sau (5). Do vậy tiền sử đợt cấp cần được xem là yếu tố để quyết định khởi đầu điều trị bằng phác đồ điều trị nào.

    Điều trị bằng thuốc trong COPD hướng tới làm giảm triệu chứng, giảm số lần và mức độ nặng đợt cấp, cải thiện chất lượng cuộc sống và tăng khả năng dung nạp với gắng sức. Các thuốc hiện nay đều không chứng minh được có khả năng làm giảm tiến trình suy chức năng phổi trong COPD (6-10). Việc lựa chọn các thuốc trong thực tế sẽ tùy thuộc vào khả năng có sẵn thuốc và nhất là cách đáp ứng với điều trị của riêng từng bệnh nhân. Mô hình khởi đầu trị liệu thuốc một cách hợp lý nhất cho tới hiện nay là theo phân nhóm (A-D) như khuyến cáo của GOLD (1). Cách khuyến cáo này cũng đã được nhiều nghiên cứu đánh giá và nhiều guideline đồng thuận (bảng 1). Chúng ta cần lưu ý phân loại này không hoàn toàn là theo mức độ nặng tăng dần từ A tới D.

Bảng 1. Hướng dẫn phân loại bệnh nhân theo GOLD

Nhóm bệnh nhân

Đặc điểm tắc nghẽn lưu thông khí trên đường thở

Đặc điểm                                  triệu chứng lâm sàng

Đặc điểm                             tiền sử đợt cấp

A

FEV1 giảm tương đương GOLD I-II

Điểm CAT < 10

Triệu chứng: mMRC 0-1

0-1 lần/năm

Không phải nhập viện

B

FEV1  giảm tương đương GOLD I-II

Điểm CAT ≥ 10

Triệu chứng: mMRC ≥ 2

0-1 lần/năm

Không phải nhập viện

C

FEV1  giảm tương đương GOLD III-IV

Điểm CAT < 10

Triệu chứng: mMRC 0-1

≥ 2 lần/năm, hoặc

≥ 1 lần phải nhập viện

D

FEV1  giảm tương đương GOLD III-IV

Điểm CAT ≥ 10

Triệu chứng: mMRC ≥ 2

≥ 2 lần/năm, hoặc

≥ 1 lần phải nhập viện

 

Các bằng chứng về kết hợp thuốc:

   + Kết hợp thuốc LABA với LAMA:

   Do kết hợp được nhiều cơ chế khác nhau và có thời gian tác dụng kéo dài, kết hợp LABA với LAMA có khả năng tạo ra được hiệu quả dãn phế quản tốt hơn so với từng thuốc riêng lẻ. Một số thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đã chứng minh kết luận này. Cazzola và cs (2004) (11) đã ghi nhận rằng kết hợp formoterol và tiotropium tạo ra hiệu quả nhanh hơn (faster onset) so với tiotropium đơn độc trên FEV1 sau 10 phút hít và cho khuynh hướng dãn phế quản mạnh hơn thể hiện trên giá trị FEV1. Những nghiên cứu khác cho thấy kết hợp salmeterol với tiotropium cho kết quả làm giảm nhu cầu sử dụng thuốc dãn phế quản nhanh hơn so với từng thuốc riêng lẻ (12) và thuốc được dung nạp tốt (13,14). Gần đây dữ liệu nghiên cứu kết hợp LABA-LAMA cũng cho thấy lợi ích của kết hợp trên chứng năng phổi so với LABA kết hợp ICS. Đây là kết luận từ một nghiên cứu 6 tuần đa trung tâm, ngẫu nhiên mù đôi so sánh formoterol kết hợp tiotropium so với salmeterol kết hợp fluticasone trên hơn 600 bệnh nhân COPD mức độ trung bình (15). Formoterol kết hợp tiotropium cải thiện tốt hơn có ý nghĩa chức năng phổi trong 12 giờ: diện tích dưới đường cong FEV1 lớn hơn một cách có ý nghĩa (khác biệt trung bình 78 ml, p = 0.0006), FVC (khác biệt trung bình 173 ml, p = 0.0001) so với nhóm chứng.

   + Kết hợp thêm ICS có làm tăng hiệu quả điều trị:

   Corticosteroids dạng hít (ICS) cho nhiều hiệu ứng trên đường thở có thể gợi ý hiệu quả trong điều trị COPD (16). Tuy nhiên, không giống như các thuốc dãn phế quản được xem là trị liệu cơ bản trong COPD, lợi ích của ICS trong điều trị COPD còn nhiều mâu thuẫn. Một số nghiên cứu mẫu lớn ngẫu nhiên có đối chứng cho thấy rằng ICS đơn độc không làm thay đổi có ý nghĩa tốc độ giảm lâu dài FEV1 trên COPD nhẹ tới trung bình. Tuy nhiên, phân tích meta từ nhiều nghiên cứu, ICS làm giảm nguy cơ đợt cấp, làm chậm tốc độ giảm chất lượng cuộc sống và có khuynh hướng cải thiện tỷ lệ tử vong (17-27). Đặc biệt là nghiên cứu ISOLD (Inhaled Steroids in Obstructive Lung Disease) được thực hiện trên hơn 700 bệnh nhân (Anh) COPD từ trung bình tới nặng cho thấy giảm 25% đợt cấp COPD khi điều trị bằng fluticasone so với giả dược (p= 0.026) (19). Về lý thuyết, ICS có thể tác động làm thay đổi phản ứng viêm hay tăng cường hiệu quả beta2 adrenergic receptor (28). Trên cơ sở lý thuyết này, các nghiên cứu kết hợp ICS-LABA, mà chúng ta sẽ đề cập tới bên dưới, đã cho ra các kết quả có lợi và các guideline đã khuyến cáo sử dụng kéo dài ICS kết hợp với thuốc dãn phế quản tác dụng dài cho bệnh nhân COPD nặng, có nhiều đợt cấp cần điều trị kháng sinh và corticosteroids uống. Tuy nhiên, nền tảng lý thuyết này có áp dụng được sớm cho COPD khi còn ở mức độ nhẹ và trung bình được không?. Các nghiên cứu TORCH và UPLIFT (3,4) mà trong đó bao gồm cả bệnh nhân tắc nghẽn mức độ trung bình tỏ ra ủng hộ cho giả thuyết sử dụng ICS trên COPD không nặng. Tuy nhiên, cũng cần có thêm nghiên cứu chuyên biệt để xác định hiệu quả của ICS trên nhóm bệnh nhân COPD nhẹ tới trung bình. Bên cạnh đó, các tác dụng phụ của việc sử dụng ICS kéo dài khiến chúng ta cần có những bằng chứng xác đáng hơn để kết luận.

   + Kháng cholinergic tác dụng kéo dài kết hợp với ICS:

   Cho đến nay, rất ít các nghiên cứu đã công bố được thiết kế chuyên biệt cho việc đánh giá hiệu quả điều trị kết hợp ICS và tiotropium trên các kết cục lâm sàng. Trên một nghiên cứu 100 bệnh nhân (Korea, 2007) (29) điều trị bằng tiotropium có hoặc không kết hợp với budesonide liều thấp trong 6 tuần, các tác giả đã không thấy sự khác biệt có ý nghĩa giá trị trung bình trũng FEV1 và nhu cầu sử dụng thuốc dãn phế quản tác dụng nhanh. Tuy nhiên kết hợp thuốc làm tăng chất lượng cuộc sống theo thang điểm SGRQ (p=0.003). Trong một nghiên khác cũng ở Korea (2007) (30), trên bệnh nhân COPD và hen tắc nghẽn mạn tính, tình trạng khó thở và chức năng phổi được ghi nhận là có cải thiện cũng như giảm được đợt cấp sau 6 tháng điều trị tiotropium kết hợp với ICS.

   + ICS/LABA:

   Kết hợp điều trị ICS với LABA đã được khuyến cáo trong COPD nặng. Giá trị của việc kết hợp này và khả năng trị liệu là nhằm hướng tới bản chất sinh bệnh học đa thành phần. Một số nghiên cứu trị liệu kết hợp ICS với LABA (salmeterol / fluticasone hoặc budesonide / formoterol) đã cải thiện được chức năng phổi, giảm đợt cấp so với giả dược hoặc LABA đơn thuần (3,6,7,31). Trong đó, một nghiên cứu quan trọng (31) được thực hiện trên hơn 1000 bệnh nhân thiết kế ngẫu nhiên có đối chứng cho thấy budesonide/formoterol cải thiện chức năng phổi (FEV1) và ổn định trong suốt thời gian nghiên cứu 12 tháng trong khi các phác đồ đối chứng đều cho thấy có sự thoái giảm rõ FEV1. Có sự khác biệt có ý nghĩa mức độ (tính bằng tỷ lệ) giá trị FEV1 so với trước nghiên cứu (baseline) với điều trị kết hợp so với giả dược (14%), budesonide (11%) và formoterol (5%) (p< 0.005). Trên nhóm điều trị kết hợp, thời gian cho tới đợt cấp tiếp theo dài hơn có ý nghĩa (p<0.05) so với các phác đồ đối chứng. Chất lượng cuộc sống (tính bằng điểm SGRQ) cũng được cải thiện có ý nghĩa so với nhóm chứng. Điều đặc biệt là có nghiên cứu (32) ủng hộ việc sử dụng budesonide/formoterol trong đợt cấp COPD vì chứng minh được trị liệu này làm giảm eosinophils trong đàm và cải thiện triệu chứng có ý nghĩa so với giả dược. Một số nghiên cứu cho rằng ICS-LABA có thể làm giảm tử vong trong COPD (3,33,34). Tuy nhiên, trong nghiên cứu TORCH (3), trên bệnh nhân COPD GOLD II-III, phối hợp này cho thấy cải thiện tỷ lệ tử vong nhưng không có ý nghĩa (p=0.052). Trong khi các trị liệu đơn độc budesonide hay formoterol đều không thấy các tác động trên tỷ lệ tử vong. Thực sự vấn đề này như thế nào?. Có phải nghiên cứu TORCH đã tạo ra sự khác biệt giữa study population và real-life population như đã phân tích ở trên hay không. Trong khi đó, các nghiên cứu hồi cứu hay mô tả (35-37) đều cho thấy làm giảm được tử vong do tim, do phổi hay tất cả các nguyên nhân khi điều trị kết hợp ICS-LABA so với từng trị liệu đơn độc.

   + Kết hợp ICS/LABA với Tiotropium

   Hiệu quả của kết hợp tiotropium với ICS/LABA thu hút sự quan tâm của nhiều nghiên cứu vì tiotropium (LAMA) tạo ra một cơ chế tác động trên sinh bệnh học COPD hoàn toàn khác. Nhiều nghiên cứu (4,38-40) nhận thấy kết hợp các thuốc khác trong COPD với tiotropium làm giảm đợt cấp so với giả dược trên bệnh nhân COPD trung bình-nặng. Nghiên cứu UPLIFT (kéo dài trên 4 năm với mẫu lớn) (4) đã khẳng định nhận định này. Trong nghiên cứu này, bệnh nhân được thu nhận từ mức độ trung bình (GOLD II) tới rất nặng (GOLD IV), trong đó GOLD II chiếm trên 40%. Tiotropium được bổ sung trên nền tảng điều trị bằng các thuốc khác đang có của bệnh nhân. Với việc kết hợp tiotropium đã làm cải thiện chất lượng cuộc sống, làm giảm đợt cấp và cải thiện chức năng phổi so với bổ sung giả dược. Tuy nhiên, tốc độ giảm FEV1 (kết cục nghiên cứu chính) đã không chứng minh được. Có tác giả cho rằng hạn chế khả năng ngoại suy của nghiên cứu UPLIFT là cho phép kết hợp điều trị đồng thời các thuốc hô hấp khác (ngoại trừ kháng cholinergic). Tỷ lệ bỏ trị cao hơn ở nhóm sử dụng giả dược và bệnh nhân nhóm sử dụng giả dược bỏ trị có tốc độ giảm FEV1 nhanh hơn so với bệnh nhân hoàn tất điều trị (41). Các nghiên cứu khác kết hợp chuyên biệt tiotropium với ICS-LABA đã chứng minh được lợi ích của kết hợp trên chức năng phổi và chất lượng cuộc sống. Perng và cs (2006) (39) đã chứng minh được trên bệnh nhân nặng điều trị bằng kết hợp như trên sau một tháng cải thiện chức năng phổi (FVC, FEV, IC) và sau đó, khi rút bớt tiotropium, FVC, FEV1 và IC lại giảm trở lại rõ rệt. Aaron và cs (2007) (38), trên bệnh nhân từ trung bình tới nặng, chứng minh thêm, kết hợp thuốc cải thiện được chất lượng cuộc sống tính bằng điểm SGRQ (p< 0.001), giảm tỷ lệ nhập viện vì đợt cấp. Gần đây (2009), nghiên cứu CLIMB lượng giá hiệu quả và tính an toàn kết hợp Symbicort (Budesonide/Formoterol) với tiotropium trên bệnh nhân COPD nặng (42). Các kết quả chính từ nghiên cứu cho thấy, trong quá trình nghiên cứu, kết hợp 3 thứ thuốc đã làm tăng có ý nghĩa giá trị FEV1 trước dùng thuốc 6% (65mL) và sau dùng thuốc 11% (123mL và 131mL ở phút 5 và 60 sau dùng thuốc) so với tiotropium đơn độc (cả hai so sánh đều có p<0.001). Các kết cục nghiên cứu khác đều cho thấy hiệu quả tốt hơn có ý nghĩa trên nhóm kết hợp thuốc so với tiotropium đơn độc. Đợt cấp giảm 62% (rate ratio, 0.38; 95% confidence interval, 0.25–0.57; P<0.001). Cả hai phác đồ có hay không tiotropium bệnh nhân đều dung nạp tốt. Nghiên cứu này kết luận phác đồ kết hợp budesonide/formoterol với tiotropium đã tạo ra được hiệu quả cải thiện nhanh và duy trì trên chức năng phổi, tình trạng sức khỏe, giảm triệu chứng và đợt cấp.

   + Áp dụng guideline:

Từ sau năm 20011, GOLD rõ ràng và cụ thể hơn trong việc hướng dẫn tiếp cận điều trị bệnh nhân COPD dựa trên các đặc tính bệnh lý riêng có của người bệnh thay vì chỉ căn cứ vào giá trị FEV1  hoặc bằng các thuật ngữ có phần mơ hồ “khi cần” như trước đó. Sự thay đổi quan trọng này có nền tảng là nhận thức của chúng ta nhìn nhận sinh bệnh học COPD như là một phản ứng của từng cơ thể (được gọi là phản ứng viêm) đối với các tác động có hại đến từ khí thở hơn là chính tác động trực tiếp của các yếu tố này (trong đó có vai trò chính là thuốc lá).

   Khởi đầu điều trị trên cơ sở đánh giá và phân loại từng bệnh nhân theo các phân nhóm A-D là quan trọng. Phác đồ điều trị cần xem vai trò của các thuốc dãn phế quản như là nền tảng. Mục tiêu của điều trị là giảm triệu chứng và các diễn biến bất lợi cho sức khỏe người bệnh. Việc đánh giá hiệu quả điều trị thuốc trên triệu chứng cần được thực hiện ở mỗi lần tái khám. Trên cơ sở này xem xét điều chỉnh phác đồ điều trị sẽ được thực hiện. Đã có bằng chứng chứng minh rằng tuân thủ điều trị theo guideline giúp giảm nhẹ chi phí ngay cả khi cần phải kết hợp thuốc (43).

- Nhóm A: Chúng ta không có bằng chứng về việc sử dụng thuốc dãn phế quản tác dụng dài ở nhóm này. Trị liệu kết hợp được khuyến cáo là các thuốc dãn phế quản tác dụng ngắn nhưng chỉ được xem là lựa chọn thay thế (alternative choice).

- Nhóm B: Thuốc dãn phế quản tác dụng dài được xem là ưu tiên lựa chọn (44,45) (không có bằng chứng thuốc nhóm nào hơn nhóm nào). Nếu triệu chứng khó thở, là trở ngại chính của người bệnh, không cải thiện thì kết hợp các thuốc dãn phế quản tác dụng dài là lựa chọn thay thế (14,46).

- Nhóm C: Là nhóm có nguy cơ cao đợt cấp mặc dù có ít triệu chứng. Khởi đầu điều trị nhóm này bằng ICS-LABA hoặc LAMA đơn độc. Kết hợp hai thuốc dãn phế quản tác dụng dài hoặc ICS-LABA với LAMA hoặc kết hợp kháng PDE4 với ít nhất một thuốc dãn phế quản tác dụng dài là các lựa chọn thay thế. Chúng ta không có bằng chứng về việc kết hợp ICS-LAMA mặc dù khả năng kết hợp này là có thể.

- Nhóm D: Nhóm này bệnh nhân có nhiều triệu chứng và nguy cơ cao đợt cấp. Khởi đầu điều trị là ICS-LABA hoặc LAMA. Kết hợp cả ba thứ thuốc trên là sự lựa chọn tiếp theo (47) hoặc thêm kháng PDE4 vào trị liệu khởi đầu (48).

 

KẾT LUẬN

Mặc dù cải thiện chức năng phổi vẫn là mục tiêu chính của trị liệu thuốc trong COPD nhưng FEV1 bản thân nó không đủ để phản ánh tác động của điều trị trên bệnh nhân. Các nghiên cứu kết hợp thuốc cho đến nay cho thấy rằng ngoài cải thiện có ý nghĩa chức năng phổi và các kết cục khác như dung tích hít vào, trị liệu còn cải thiện tốt mức độ khó thở, thang điểm triệu chứng, sử dụng thuốc triệu chứng, tình trạng sức khỏe. Thêm vào đó, kết hợp thuốc còn chứng minh được giúp cải thiện đợt cấp, khả năng gắng sức, nhập viện, trầm cảm. Khả năng cải thiện tình trạng khó thở là quan trọng đối với bệnh nhân ở mức độ trung bình-nặng.

Việc kết hợp thuốc, thậm trí có thể ngay từ đầu và ở giai đoạn tắc nghẽn nhẹ, nhằm cải thiện các triệu chứng trên người bệnh ngoài FEV1 đã được các tài liệu hướng dẫn hiện nay khuyến cáo như là một cách nhìn mới trong trị liệu COPD.

 

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1.

Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease 2014; Available at: www.goldcopd.com.

 

2.

Rachel Jen; Stephen I Rennard; Don D Sin. Review:  Effects of inhaled corticosteroids on airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis. International Journal of COPD 2012; 7: 587–595.

3.

Carveley PM, Anderson JA, Celli B, et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in COPD disease. N Engl Med 2007; 356: 775-89.

4.

Tashkin DP, Celli B, Senn S, et al. A 4-year trial of tiotropium in COPD. N Engl Med 2008; 395: 1543-54.

5.

Hurst JR, Vestbo J, Anzuenta A, et al. Susceptibility to exacerbation in COPD. N Engl Med 2010; 363: 1128-38.

6.

Calverley PM, Pauwels R, Vestbo J et al. Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 2003; 361: 449-56.

7.

Szafranski W, Cukier A, Ramirez A et al. Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003; 21: 74-81.

8.

O'Donnell DE, Voduc N, Fitzpatrick M et al. Effect of salmeterol on the ventilatory response to exercise in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2004; 24: 86-94.

9.

Boyd G, Morice AH, Pounsford JC et al. An evaluation of salmeterol in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Eur Respir J 1997; 10: 815-21.

10.

Aalbers R, Ayres J, Backer V et al. Formoterol in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a randomized, controlled, 3-month trial. Eur Respir J 2002; 19: 936-43.

11.

Cazzola M, Di Marco F, Santus P et al. The pharmacodynamic effects of single inhaled doses of formoterol, tiotropium and their combination in patients with COPD. Pulm Pharmacol Ther 2004; 17: 35-9.

12.

Cazzola M, Centanni S, Santus P et al. The functional impact of adding salmeterol and tiotropium in patients with stable COPD. Respir Med 2004; 98: 1214-21.

13.

van Noord JA, Aumann JL, Janssens E et al. Effects of tiotropium with and without formoterol on airflow obstruction and resting hyperinflation in patients with COPD. Chest 2006; 129: 509-17.

14.

van Noord JA, Aumann JL, Janssens E et al. Comparison of tiotropium once daily, formoterol twice daily and both combined once daily in patients with COPD. Eur Respir J 2005; 26: 214-22.

15.

Rabe KF, Timmer W, Sagkriotis A et al. Comparison of a combination of tiotropium plus formoterol to salmeterol plus fluticasone in moderate COPD. Chest 2008; 134: 255-62.

16.

Falk JA, Minai OA, Mosenifar Z. Inhaled and systemic corticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc 2008; 5: 506-12.

17.

Pauwels RA, Lofdahl CG, Laitinen LA et al. Long-term treatment with inhaled budesonide in persons with mild chronic obstructive pulmonary disease who continue smoking. European Respiratory Society study on chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 1999; 340: 1948-53.

18.

Vestbo J, Sorensen T, Lange P et al. Long-term effect of inhaled budesonide in mild and moderate chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 1999; 353: 1819-23.

19.

Burge PS, Calverley PM, Jones PW et al. Randomised, double blind, placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial. Br Med J 2000; 320: 1297-303.

20.

Spencer S, Calverley PM, Sherwood BP et al. Health status deterioration in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 122-8.

21.

Mapel DW. Treatment implications on morbidity and mortality in COPD. Chest 2004; 126 (Suppl.): 150S-8S.

22.

Alsaeedi A, Sin DD, McAlister FA. The effects of inhaled corticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review of randomized placebo-controlled trials. Am J Med 2002; 113: 59-65.

23.

Sin DD, Tu JV. Inhaled corticosteroids and the risk of mortality and readmission in elderly patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 580-4.

24.

Soriano JB, Vestbo J, Pride NB et al. Survival in COPD patients after regular use of fluticasone propionate and salmeterol in general practice. Eur Respir J 2002; 20: 819-25.

25.

Sin DD, Man SF. Inhaled corticosteroids and survival in chronic obstructive pulmonary disease: does the dose matter? Eur Respir J 2003; 21: 260-6.

26.

Tkacova R, Toth S, Sin DD. Inhaled corticosteroids and survival in COPD patients receiving long-term home oxygen therapy. Respir Med 2006; 100: 385-92.

27.

Sin DD, Wu L, Anderson JA et al. Inhaled corticosteroids and mortality in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2005; 60: 992-7.

28.

Barnes PJ. Pharmacology of airway smooth muscle. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: S123-32.

29.

Um SW, Yoo CG, Kim YW et al. The combination of tiotropium and budesonide in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. J Korean Med Sci 2007; 22: 839-45.

30.

Choi J, Na J, Kim Y. The effect of tiotropium and inhaled corticosteroid combination therapy in chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and chronic obstructive bronchial asthma (COBA) associated with irreversible pulmonary function. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: A130.

31.

Calverley PM, Boonsawat W, Cseke Z et al. Maintenance therapy with budesonide and formoterol in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003; 22: 912-9.

32.

Bathoorn E, Liesker JJ, Postma DS et al. Anti-inflammatory effects of combined budesonide/formoterol in COPD exacerbations. COPD 2008; 5: 282-90.

33.

Wedzicha JA, Calverley PM, Seemungal TA et al. The prevention of COPD exacerbations by salmeterol/fluticasone propionate or tiotropium bromide. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 19-26.

34.

Halpin DM, Peterson S, Larsson TP et al. Identifying COPD patients at increased risk of mortality: predictive value of clinical study baseline data. Respir Med 2008; 102: 1615-24.

35.

Soriano JB, Kiri VA, Pride NB et al. Inhaled corticosteroids with/without long-acting ß-agonists reduce the risk of rehospitalization and death in COPD patients. Am J Respir Med 2003; 2: 67-74.

36.

Mapel DW, Hurley JS, Roblin D et al. Survival of COPD patients using inhaled corticosteroids and long-acting beta agonists. Respir Med 2006; 100: 595-609.

37.

Lee TA, Pickard AS, Au DH et al. Risk for death associated with medications for recently diagnosed chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med 2008; 149: 380-90.

38.

Aaron SD, Vandemheen KL, Fergusson D et al. Tiotropium in combination with placebo, salmeterol, or fluticasone-salmeterol for treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized trial. Ann Intern Med 2007; 146: 545-55.

39.

Perng DW, Wu CC, Su KC et al. Additive benefits of tiotropium in COPD patients treated with long-acting beta agonists and corticosteroids. Respirology 2006; 11: 598-602.

40.

Niewoehner DE, Rice K, Cote C et al. Prevention of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease with tiotropium, a once-daily inhaled anticholinergic bronchodilator: a randomized trial. Ann Intern Med 2005; 143: 317-26.

41.

T. Welte. Optimising Treatment for COPD - New Strategies for Combination Therapy. Int J Clin Pract. 2009;63(8):1136-1149. 

42.

Tobias Welte, Marc Miravitlles, Paul Hernandez, et al. Efficacy and Tolerability of Budesonide/Formoterol Added to Tiotropium in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med Vol 180. pp 741–750, 2009.

43.

Carl Victor Asche, Shelah Leader, Craig Plauschinat, et al. Adherence to current guidelines for chronic obstructive pulmonary disease (COPD) among patients treated with combination of long-acting bronchodilators or inhaled corticosteroids. International Journal of COPD 2012:7 201–209.

44.

Barr, Bourbeau J, Camargo, et al. Inhaled tiotropium for stable COPD. Cochrane database of systematic reviews 2005: CD 002876

45.

Appleton S, Poole P, Smith B, et al. Long-acting betà agonists for poorly reversible COPD. Cochrane database of systematic reviews 2006; 3: CD 001104.

46.

Tashkin DP, Pearle J, Lezzoni D, et al. Formoterol and tiotropium compared with tiotropium alone for treatment of COPD. COPD 2009; 6: 17-25..

47.

Welte T, Miravitlles M, Hernandez P, et al. Efficacy and tolerability of budesonde/formoterol added to tiotropium in patients with COPD. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180:741-50.

48.

Carverley PM, Rabe KF, Goehring UM, et al. Roflumilast in symptomatic COPD: two randomised clinical trials. Lancet 2009; 374: 685-94.

       

 

ABSTRACT

 

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a multi-component disease characterized by airflow limitation and airway chronic inflammation. COPD exacerbations are seen as factors that affect disease development speed, lower quality of life and increased treatment costs. The effect of the treatment is not only to improve symptoms but also towards making inflammatory reactions change from which slow disease progression and reduce exacerbations. In the direction of the impact on nature of multi-components of the pathogenesis of COPD, many studies have demonstrated the efficacy of the combination therapy. This overview paper will present the background and perspective results of studies to combination therapy in the treatment of COPD, as well as the recommendations of combination therapies available today.

Nguyễn Văn Thành

Trưởng khoa Hô hấp BVĐKTW Cần Thơ

Bài viết được trích trong Tạp chí Nội khoa số 14

 

 

   
Tìm kiếm bài Viết
Xem bài Theo ngày Tháng
   
 
Các tin khác