Điều trị Malassezia SPP. gây bệnh lang ben

Lang ben là bệnh nhiễm nấm nông trên da thường gặp. Tỉ lệ mắc bệnh khác nhau tùy từng khu vực. Nhìn chung, những nơi có khí hậu lạnh như Bắc Âu, tỉ lệ bệnh thấp xấp xỉ 1% dân số, các nước có khí hậu nóng ẩm, tỉ lệ bệnh cao, chiếm tới 5% dân số. Tại Việt Nam, tỉ lệ bệnh khoảng 1,76%  số bệnh nhân đến khám tại Bệnh viện Da liễu Trung Ương.

Bệnh có thể gặp quanh năm tuy nhiên thường gặp vào mùa xuân hè. Bệnh  gặp ở bất cứ lứa tuổi nào, hay gặp nhất là thanh niên khoảng từ 20-40 tuổi.Bệnh có thể gặp ở cả 2 giới. Nhiều tác giả cho rằng bệnh có xu hướng cân bằng. Những yếu tố thuận lợi khác cũng ảnh hưởng tới sự phát sinh bệnh như: cắt bỏ tuyến thượng thận, đái tháo đường, có thai, suy dinh dưỡng, điều trị corticoid toàn thân, dùng thuốc ức chế miễn dịch hay khi ra nhiều mồ hôi.

Căn nguyên lang ben do Malassezia spp., một vi nấm men ưa lipid, thuộc vi hệ trên da người và động vật. Chúng gây bệnh cơ hội khi số lượng vi nấm đủ lớn, độc lực mạnh và sức đề kháng cơ thể suy giảm với biểu hiện trên lâm sàng rất đa dạng; dát thay đổi màu sắc, loang lổ trên da, hình tròn hoặc bầu dục, phân bố rải rác nhiều khi tập trung thành đám, xuất hiện khu trú hoặc lan rộng toàn thân. Thông thường phát triển ở vùng da nhiều bã nhờn như lưng, ngực bụng. Những năm gần đây, cơ chế gây bệnh của loài được làm sáng tỏ nhờ sự khám phá bộ gen Malassezia spp. Guangxi Wu và cộng sự công bố bộ gen của 14 loài Malassezia cũng như một số phát hiện mới trong siêu cấu trúc DNA và mối liên quan giữa các loài với nhau nói riêng và giới nấm nói chung. Bên cạnh đó, vi nấm gây bệnh phụ thuộc vào các enzym phân giải lipid. Bản chất của hiện tượng là do Malassezia spp. tiết 8 loại lipase và 3 loại phospholipase à thủy phân axit béo trung tính à axit béo tự do à phản ứng trung gian tế bào à kích hoạt con đường gây viêm.

Chẩn đoán chủ yếu dựa vào thương tổn lâm sàng và xét nghiệm soi tươi dương tính, nuôi cấy và định loại Malassezia spp.

Điều trị Lang ben không khó nhưng bệnh hay tái phát, xu hướng tiến triển mạn tính, gây ảnh hưởng không nhỏ đến tâm lý và chất lượng cuộc sống của người bệnh. Trước đây, phương pháp bôi tại chỗ được áp dụng rộng rãi với quan niệm; nấm nông gây bệnh trên bề mặt da nên chỉ cần điều trị tại chỗ là đủ. Tuy nhiên, vi nấm Malassezia spp. Gây bệnh Lang ben thuộc vi hệ, do vậy để kiểm soát bệnh hiệu quả và đề phòng tái phát cần tiến hành điều trị toàn thân bằng thuốc uống. Các thuốc kháng nấm hiện nay hầu hết đều chuyển hóa qua gan, thận và tương tác các thuốc khác đôi khi rất nguy hiểm nên chỉ định hạn chế trong một số trường hợp cụ thể.

Trên thế giới nói chung và tại Việt Nam nói riêng điều trị  bệnh lý nấm nông trên da có nhiều phác đồ khác nhau. Điều đáng lưu ý là khi chúng ta không kiểm soát chặt chẽ việc sử dung kháng sinh chống nấm nguy cơ xảy ra tình trạng kháng thuốc rất cao.

Hiện nay, trên thế giới các tác giả nhận thấy điều trị phác đồ; thuốc chống nấm sử dụng gội và xoa tắm tại chỗ kết hợp thuốc uống đường toàn thân liều ngắt quãng mang lại hiệu quả điều trị cao, tỉ lệ tái phát giảm đi đáng kể. Hầu hết các thuốc chống nấm đều có thể được sử dụng trong bệnh Lang ben, bao gồm: ketoconazole, fluconazole và itraconazole. Trong đó, Ketoconazole là thuốc chống nấm ra đời lâu nhất, hiện nay chỉ dùng đường bôi tại chỗ, không nên uống vì nguy cơ gây độc tính cao cho gan, thận và có báo cáo trường hợp tử vong do dùng thuốc. Itraconazole là thuốc được  sử dụng rất rộng rãi trong hầu hết các trường hợp nhiễm nấm trên lâm sàng trong hơn 10 năm qua.

Tuy nhiên, đi cùng với thói quen đó, những hậu quả khôn lường về sử dụng thuốc tràn lan; gia tăng tình trạng kháng thuốc cùng với việc điều trị thất bại bởi một số loài nấm men ẩn sâu trong lớp niêm mạc mà khi thuốc dùng không đủ liều, ngắn hạn sẽ không tiêu diệt được hết vi nấm. Sau đó, chúng lại phục hồi và tái hoạt động khi gặp điều kiện thuận lợi. Bên cạnh đó, thuốc chuyển hóa chủ yếu qua gan (90% ) nên cũng có nguy cơ cao gây độc tính cho gan. Fluconazole là một thuốc chống nấm thuộc nhóm azole ít độc cho gan, thận hơn so với ketoconazole và itraconazole (chuyển hóa 10% qua gan, 90% qua thận). Các báo cáo nghiên cứu cho thấy, việc sử dụng fluconazole an toàn hơn so với 2 thuốc còn lại, đồng thời vẫn đạt hiệu quả điều trị cao, hạn chế tái phát. Tuy nhiên, để có một cái nhìn tổng quát, cần đánh giá hiệu quả tác dụng trên cùng 1 đối tượng, trong một khoảng thời gian như nhau và điều kiện giống nhau.

Sơ đồ cơ chế các thuốc chống nấm

Sơ đồ cơ chế các thuốc chống nấm

Mức độ nhạy cảm của Malassezia spp. với thuốc chống nấm

Malassezia có nhiều loài, mỗi loài có đặc tính sinh lý, sinh hóa và độc lực khác nhau nên khả năng gây bệnh khác nhau. Do đó, biểu hiện lâm sàng và đáp ứng thuôc chống nấm khác nhau tùy chủng.

Đối với Malassezia spp., để đánh giá một cách chính xác nhất hiệu quả tác dụng của các thuốc kháng nấm, nhiều thử nghiệm được tiến hành nhằm so sánh các thuốc chống nấm thường dùng trong điều trị Malassezia spp. cho thấy những thuốc  có nồng độ ức chế tối thiểu và nồng độ ức chế tối đa ( MIC 50 và MIC 90) đều ở mức rất thấp. Thực tế so sánh, ở nồng độ ức chế tối thiểu không có sự khác biệt nhiều giữa 16 loại thuốc chống nấm.  Khi so sánh các thuốc trong nhóm azole ở giá trị MIC 50 và MIC 90 đều thấy fluconazole có  giá trị cao  hơn nhiều so với các thuốc trong nhóm bao gồm: itraconazole, ketoconazole và một số thuốc nhóm azole mới: voriconazole, ruvuconazol.

Tuy nhiên,  MIC  hay nồng độ ức chế tối thiểu chỉ là giá trị đầu vào. Để đánh giá một thuốc chống nấm, cần đánh giá dược lực học của thuốc hay chính là mối liên quan giữa lượng thuốc trong huyết thanh, mô và dịch cơ thể với tác dụng và độc tính của chính thuốc đó. Nói cách khác, dược lực học của thuốc là sự tổng hợp bao gồm nồng độ và tác dụng chống nấm. Giá trị này của fluconazole cao hơn rất nhiều so với itraconazol. Các nghiên cứu lâm sàng đều cho thấy hiệu quả điều trị vi nấm men này đạt mức 70 – 80% và không có sự khác biệt nhiều so với itraconazole. Hơn nữa, một ưu điểm của fluconazole là chỉ cần sử dụng liều duy nhất đã đạt tác dụng điều trị mong muốn còn nếu dùng liều liên tiếp trong 7 ngày mang lại nhiều nguy cơ tiềm ẩn hơn thuốc nhóm azole khác. Những thuốc kháng nấm mới: Voriconazole và Ravuconazole đều cho thấy hiệu quả điều trị tuyệt đối cao, ít tác dụng phụ. Tuy nhiên các thuốc này chưa  có trên thị trường thuốc Việt Nam.

Lựa chọn thuốc trong điều trị Malassezia spp. gây bệnh Lang ben.

Điều trị Lang ben không khó nhưng bệnh hay tái phát, xu hướng tiến triển mạn tính. Việc dùng thuốc chống nấm tràn lan, thiếu kiểm soát và không theo chỉ định của bác sỹ hoặc bệnh nhân tự ý bỏ thuốc, đổi thuốc khi chưa kết thúc liệu trình dẫn đến tình trạng vi nấm kháng thuốc và điều trị thất bại.

Gần đây, một xu hướng mới kết hợp điều trị tại chỗ và điều trị toàn thân với mục đích đạt hiệu quả kiểm soát vi nấm, đồng thời kiểm soát tái phát đang thử nghiệm và đưa vào áp dụng. Trong điều trị Malassezia spp. gây bệnh Lang ben, nhóm thuốc azole được sử dụng như một phương pháp điều trị tốt nhất. Các chế phẩm hiện nay được FDA chấp thuận bao gồm:  ketoconazole dạng bôi tại chỗ, itraconazole và fluconazole dạng uống. So sánh hiệu quả điều trị khi dùng đơn độc ketoconazole dạng bôi tại chỗ với sản phẩm phổ biến dầu gội ketoconazole 2% tắm toàn thân cho hiệu quả điều trị đạt 50-80%; itraconazole và fluconazole đạt 70-80%. Một điểm đặc biệt được công bố trong các nghiên cứu là ketoconazole tuy hiệu quả đạt về  xét nghiệm nấm âm tính sau 4 tuần rất cao, có báo cáo lên tới 92%. Tuy vậy, sau 8 tuần điều trị, tỉ lệ chữa khỏi hoàn toàn bệnh chỉ khoảng 50%.

Không giống như vậy, các thuốc đường uống như itraconazole và fluconazole tuy hiệu quả điều trị về mặt xét nghiệm nấm âm tính sau 4 tuần thấp hơn nhưng lại đạt được tỉ lệ chữa khỏi bệnh cao. Tuy  nhiên, nhiều nghiên cứu đã báo cáo trong 15 năm qua, tỉ lệ tái phát sau điều trị bằng itraconazole tương đối cao. Khác biệt hẳn, fluconazole có nhiều phác đồ được áp dụng; dùng liều duy nhất tỏ ra kém hiệu quả, trong khi đó, phác đồ sử dụng fluconazole 300mg mỗi tuần trong 2 tuần liên tiếp cho hiệu quả tốt nhất, đạt mức 80% và chưa có báo cáo nào về tái phát bệnh sau điều trị. Việt Nam, Itraconazole coi  như một phác đồ uống phổ biến cho tất cả các bệnh nhiễm nấm  da bao gồm cả Malassezia spp. Việc sử dụng như vậy, vô hình dung gây ra tình trạng kháng thuốc và sau một thời gian có thể làm giảm hiệu quả điều trị. Do vậy, việc kết hợp giữa thuốc điều trị tại chỗ ketoconazole 2% dạng dầu tắm gội và uống fluconazole 300mg mỗi tuần trong 2 tuần đang được xem xét như một phương pháp điều trị tốt nhất trong bệnh Lang ben.

Trần Cẩm Vân, Nguyễn Hữu Sáu

Bệnh viện Da Liễu Trung Ương

(Visited 14 times, 2 visits today)