Nhân một trường hợp bệnh nhuyễn xương do u tiết FGF23

11/07/2018

Bệnh nhuyễn xương do nguyên nhân u tiết FGF23 (Tumor Induced Osteomalasia – TIO) được xem là một hội chứng cận u và rất hiếm gặp[1,3]. Bệnh gây ra bởi các u thường xuất phát từ vùng trung mô, lành tính, nhỏ, tiến triển chậm và thường khó xác định vị trí. Do vậy bệnh thông thường rất khó chẩn đoán và việc điều trị thường muộn (trung bình để chẩn đoán một trường hợp TIO từ khi có triệu chứng đến khi được chẩn đoán xác định mất khoảng 4,7 năm)[2]. Bệnh gây ra do u tiết FGF23 (Fibroblast Growth Factor) gây ra tình trạng tăng thải phospho qua đường tiết niệu, giảm phospho máu, giảm hoặc bình thường tổng hợp 1,25 – dihydroxyvitamin D từ đó gây ra tình trạng nhuyễn xương và gãy xương. Bệnh có biểu hiện lâm sàng là đau xương, yếu cơ toàn thân, gãy xương liên tiếp nhiều nơi[8,9].

Chúng tôi giới thiệu một trường hợp bệnh nhân nữ 55 tuổi, từ năm 2012 bệnh nhân có biểu hiện đau xương, yếu cơ và gãy xương liên tiếp nhiều nơi. Bệnh nhân đi khám và điều trị tại nhiều cơ sở y tế trong và ngoài nước và điều trị bằng nhiều loại thuốc chống loãng xương khác nhau, thậm chí được phẫu thuật cố định cột sống nhưng tình trạng gãy xương vẫn tiếp diễn và bệnh nhân phải ngồi xe lăn từ năm 2014. Từ tháng 6/2016 bệnh nhân được chẩn đoán xác định TIO nhờ vào các kết quả xét nghiệm: phospho máu giảm nặng, tỉ lệ tái hấp thu phospho ở ống thận giảm (TRP-Tubular Reabsorption of Phosphate), định lượng FGF23 tăng cao (xét nghiệm thực hiện tại Pháp), FET/CT có khối u nhỏ vùng mỏn ngang đốt sống D1 (sinh thiết u: tổn thương dạng tế bào khổng lồ (Giant cell), không thấy tế bào ác tính). Bệnh nhân được tiến hành điều trị nội khoa với phospho uống 1-2g (Fleet Phospho soda)/ngày, calcitriol 1.5mcg/ngày, sau 3 tháng điều trị tình trạng lâm sàng bệnh nhân cải thiện rất tốt (bệnh nhân hết đau, sức cơ cải thiện, bệnh nhân tự đi lại và sinh hoạt gần như bình thường), các xét nghiệm theo dõi sau điều trị cũng cho thấy tiến triển tốt (phosphatase alkaline giảm, phospho máu tăng, PTH trong ngưỡng bình thường).

Tham khảo các y văn được công bố trong và ngoài nước chúng tôi cho rằng đây là một trường hợp TIO hiếm gặp được chẩn đoán và bước đầu điều trị nội khoa thành công và rất có thể đây là trường hợp đầu tiên được chẩn đoán xác định bệnh này tại Việt Nam.

Abstract:

            TIO (Tumor induced osteomalacia) caused by Fibroblast Growth Factor 23 (FGF23) secretion is a rare paraneoplastic syndrome associated with mesenchymal tumors. These tumors are typically very small, slowly progressive, and difficult to appreciate with conventional imaging; therefore, it is very difficult in diagnosis and delayed in treatment (an estimated average time of 4.7 years from start of symptoms to final diagnosis). In TIO, FGF23 is secreted leading to increased urinary phosphorus excretion, hypophosphatemia, and decreased or normal synthesis of 1,25-dihydroxy vitamin D resulting in osteomalacia. This disease has clinical manifestations which include bone pain, total body weakness, and multiple spontaneous fractures.

            We report a case of a 55 year old female with a 4 year history (10/2012) of bone pain, muscle weakness, and progressive fractures at multiple sites. She was admitted to many hospitals, both foreign and domestic, and prescribed many different anti-osteoporotic medications and even spine-stabilization surgery. However, her symptoms remained unchanged and eventually she became wheelchair bound. Four years after the onset of symptoms (6/2016), she finally received a correct diagnosis of TIO with the following laboratory investigations: low serum phosphorus, elevated 24-hour urine phosphorus, low TRP (TRP:tubular reabsorption of phosphate), elevated levels of FGF23 (the test was processed in France). The patient also had a PET/CT which showed a small mass in transverse process of 1st thoracic vertebra which was subsequently biopsied and revealed the presence of giant cells and absence of malignant cell. She was treated with oral phosphorus (1-2g/day) and calcitriol (1.5mcg/day). After 3 months, the patient had significant pain relief, improved muscle strength, and increased mobility to the point where she was able to ambulate. Follow-up labs also showed improvement (lower phosphatase alkaline, higher serum phosphorus, normal level of parathyroid hormone).

Based on the current literature from our country and foreign countries, we know that the case report is a rare disease and initial successful treatment by pharmacological therapy. This may be the first case correctly diagnosed in Vietnam.

Trường hợp lâm sàng:

Bệnh nhân nữ 55 tuổi (sinh năm 1962) có tiền căn: nhiễm HBV và gia đình không ai có bệnh lý về xương hoặc bệnh xương bất thường.

Bệnh nhân có biểu hiện đau xương, đau cột sống thắt lưng, yếu 2 chi dưới từ tháng 10/2012. Bệnh nhân đến khám tại một bệnh viện đa khoa và phát hiện u xơ tử cung và đã được phẫu thuật cắt tử cung và 2 buồng trứng – kết quả GPB: Fibroleiomyoma), sau phẫu thuật tình trạng bệnh vẫn không cải thiện. Bệnh nhân có đi khám nhiều chuyên khoa và khám nhiều bệnh viện khác nhau, được chẩn đoán nhiều bệnh lý khác nhau và điều trị bằng nhiều thuốc kháng viêm, giảm đau, an thần nhưng tình trạng bệnh vẫn nặng hơn và xuất hiện gãy xương liên tiếp nhiều nơi (gãy cổ xương đùi, gãy lún nhiều xương sống, xương sườn). Đến tháng 9/2014 bệnh nhân không đi lại được và phải ngồi xe lăn, bệnh nhân sang khám và điều trị tại một bệnh viện ở Singapore và được phẫu thuật thoát vị đĩa đệm và nẹp vis cột sống thắt lưng. Sau phẫu thuật bệnh nhân tiếp tục phải dùng nhiều loại thuốc giảm đau và nhiều loại thuốc điều trị loãng xương khác nhau (Zoledronic Acid truyền TM, Calcitonin + Raloxifene, Strontium ranelate, Calcium D)…Tuy vậy tình trạng bệnh nhân ngày càng nặng hơn (đau xương toàn thân, yếu cơ không đi lại được, gãy thêm xương sườn và xương cẳng tay). Tháng 6/2016 bệnh nhân được khám và làm một loạt các xét nghiệm nhằm tầm soát nguyên nhân gây bệnh trong đó có xét nghiệm định lượng nồng độ 1,24 -Dihydroxyvitamin D và FGF23 (phải gửi sang một labo tại Pháp để làm do các xét nghiệm sinh hóa ở các bệnh viện trong nước hiện chưa làm được), bệnh nhân được chụp PET/CT và xác định có khối u nhỏ vùng mỏm ngang D1 (sinh thiết u: tổn thương dạng tế bào khổng lồ (Giant cell, không thấy TB ác tính). Chúng tôi chẩn đoán xác định đây là một trường hợp TIO và được tiến hành điều trị Phospho uống 1-2g/ngày (Fleet Phospho soda uống), calcitriol liều cao. Kết quả sau 3 tháng điều trị tình trạng lâm sàng bệnh nhân cải thiện rất tốt (bệnh nhân không còn đau xương, hết yếu cơ và có thể tự đi lại sinh hoạt gần bình thường).

Các kết quả xét nghiệm cận lâm sàng chính:

  • Các xét nghiệm chung: chức năng gan thận, calci máu, chức năng tuyến giáp, PTH, men cơ, bilan về các bệnh tự miễn, bilan tầm soát bệnh đa u tủy, các marker ung thư… trong giới hạn bình thường
  • Các xét nghiệm chuyên biệt:
  • Phosphatase kiềm tăng 356 umol/l (trị số bình thường 37-110)
  • Phosphate máu giảm nặng 0.16mmol/l (trị số bình thường 0.810-1.450)
  • Phosphate niệu 12.32 mmol/l (trị số bình thường 13 -44)
  • 1,25 Dihydroxyvitamin D: 52ng/l (trị số bình thường : 18-71ng)
  • Định lượng FGF23 tăng cao 1775 ng/l (trị số bình thường: 25- 50ng/l),
  • Creatinine máu 42 umol/l, Creatinine niệu 5082 umol/l,
  • Tỷ lệ tái hấp thu Phospho ống thận (Tubular Reabsorption of Phosphate – TRP): 36.26 (trị số bình thường 85 -95%)

Cách tính: 100 x (1-phosphate niệu/creatinine niệu x creatinine máu/phosphate máu)

  • Estradiol <5ng/l
  • XQ: Gãy lún nhiều ĐS ngực + thắt lưng + Gãy xương sườn + Gãy đầu trên xương cẳng tay,
  • MRI: Xẹp nhiều ĐS ngực, thắt lưng, Gãy xương ngành ngồi mu và CXĐ 2 bên,
  • DXA: Tscore CXĐ: – 3.6,
  • Xạ hình xương: tăng bắt xạ ở nhiều vị trí nghĩ nhiều K di căn xương
  • EMG, EEG, MRI hệ thần kinh trung ương (não và cột sống): bình thường
  • PET/CT: tăng FDG tại mỏm ngang D1 + hủy xương
  • Sinh thiết D1 và kết quả GPB: tổn thương dạng tế bào khổng lồ (Giant cell lesion), không thấy tế bào ác tính
Hình ảnh xạ hình xương và PET/CT bệnh nhân H.N.T- 55 tuổi

Hình ảnh xạ hình xương và PET/CT bệnh nhân H.N.T- 55 tuổi

Bàn luận:

Ở bệnh nhân này có đầy đủ các các biểu hiện lâm sàng của bệnh TIO, chính vì các biểu hiện như đau xương toàn thân, yếu cơ nên bệnh rất dễ nhầm với nhiều biểu hiện của các bệnh lý khác do đó bệnh nhân đi khám nhiều chuyên khoa khác nhau nhưng không xác định được chẩn đoán và việc điều trị cũng không có kết quả. Việc bệnh nhân có biểu hiện gãy xương liên tiếp nhiều nơi, tầm soát bệnh lý ung thư âm tính và điều trị bằng các thuốc chống loãng xương đã có hiện nay cũng không có kết quả nên cần nghĩ đến các bệnh lý về rối loạn chuyển hóa xương là phù hợp ở bệnh nhân này. Các bilan xét nghiện cho thấy bệnh nhân có tình trạng giảm phospho máu nặng, giảm tỉ lệ hấp thu phospho ở ống thận điều đó chứng tỏ có hiện tượng tăng thải phospho qua đường tiết niệu. Một trong các nguyên nhân quan trọng gây giảm phospho máu và tăng thải phospho qua đường thận là do tăng yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (Fibroblast Growth Factor – FGF23). Mặc dù các labo xét nghiệm trong nước hiện vẫn chưa triển khai xét nghiệm FGF23 nhưng chúng tôi đã cố gắng gửi mẫu xét nghiệm sang Pháp và kết quả FGF23 tăng rất cao phù hợp với bệnh lý TIO. Ở bệnh nhân TIO xét định lượng 1,25-dihydroxyvitamin D thường giảm hoặc bình thường, ở bệnh nhân này xét nghiệm định lượng 1,25 –dihydoxyvitamin D ở ngưỡng bình thường.

Ở bệnh nhân TIO việc xác định u tiết FGF23 là rất quan trọng trong chẩn đoán xác định nguyên nhân. Do u tiết FGF23 thường xuất phát từ vùng trung mô, nhỏ, lành tính, tiến triển chậm nên việc xác định khối u thường khó khăn, thậm chí đôi khi không tìm được, trung bình để chẩn đoán một trường hợp TIO theo các báo cáo ở các trung tâm trên thế giới mất 4,7 năm[2]. Các kỹ thuật chẩn đoán như octreotide/CT hoặc Gallium scan thường cho kết quả tốt hơn[3] nhưng các kỹ thuật này hiện nay trong nước chưa được triển khai. Ở bệnh nhân này chúng tôi tiến hành chụp PET/CT và kết quả cho thấy có một tổn thương nhỏ ở vùng mỏm ngang D1 và được tiến hành sinh thiết cho thấy tổn thương dạng tế bào khổng lồ (giant cell lesion) cũng là loại u lành tính thường gặp có tiết FGF23[9,10].

Như vậy từ việc chẩn đoán xác định đây là trường hợp TIO chúng tôi bước đầu điều trị nội khoa bằng phospho liều 1-2g/ngày, calcitriol liều cao 1.5mcg/ ngày. Sau 3 tháng điều trị tình trạng bệnh nhân cải thiện ngày càng rõ rệt: bệnh nhân đỡ đau xương thân, tình trạng yếu cơ cải thiện một cách rõ ràng, bệnh nhân đi lại và sinh hoạt bình thường mà không cần dùng đến thuốc giảm đau. Các kết quả xét nghiệm sau điều trị: Phosphatase kiềm giảm dần, Phospho máu dần cải thiện, Calci máu và chức năng gan – thận ổn định, PTH ổn định. Có thể nói rằng về mặt điều trị nội khoa trường hợp này đã cho kết quả rất tốt và cần tiếp tục theo dõi nồng độ Phosphatase kiềm, Phospho máu, PTH để chỉnh liều dùng phospho và calcitriol. Để điều trị triệt để trường hợp này thì cần phẩu thuật lấy u vùng mỏm ngang đốt sống D1. Chúng tôi đã hội chẩn với chuyên khoa ngoại thần kinh để lên kế hoạch phẫu thuật và thuyết phục bệnh nhân đồng ý phẫu thuật (hiện bệnh nhân chưa muốn phẫu thuật mà muốn điều trị nội khoa một thời gian cho sức khỏe tốt hơn).

Theo y văn thế giới thì bệnh lý TIO là một bệnh lý rất hiếm gặp từ năm 1947 Mc Cunce mô tả trường hợp bệnh nhuyễn xương có liên quan đến giảm phospho máu do đột biến gene, đến nay trên thế giới có khoảng trên 300 trường hợp được công bố (bao gồm chủ yếu là nguyên nhân nguyên phát (đột biến gene) và nguyên nhân thứ phát (u tiết FGF23) thì hiếm hơn)[2,9], bệnh thật sự được hiểu biết rõ hơn từ sau khi phát hiện ra FGF23 (năm 2000)[4]. Chúng tôi cũng đã tìm hiểu các y văn trong nước từ trước đến nay chưa thấy có công bố nào về bệnh lý TIO, nên rất có thể đây là trường hợp TIO đầu tiên được chần đoán và điều trị nội khoa thành công tại Việt Nam

Hình ảnh BN H.N.T trước và sau điều trị 3 tháng

Hình ảnh BN H.N.T trước và sau điều trị 3 tháng

Kết luận:

Đây là một trường hợp nhuyễn xương do u lành tính vùng mỏm ngang đốt sống D1 tiết FGF23 rất hiếm gặp (Tumor Induced Osteomalasia – TIO) và bước đầu điều trị nội khoa thành công. Rất có thể đây là trường hợp TIO lần đầu tiên được chẩn đoán và bước đầu điều trị nội khoa thành công tại Việt Nam.

BS Huỳnh Văn Khoa

Khoa Nội Cơ Xương Khớp, Bệnh viện Chợ Rẫy

(Visited 10 times, 1 visits today)

Trả lời

Email của bạn sẽ không được hiển thị công khai. Các trường bắt buộc được đánh dấu *