Vai trò nhiễm khuẩn trong bệnh sinh bệnh vảy nến và các bằng chứng sinh học phân tử liên quan

Giả thiết về nhiễm trùng toàn thân và cục bộ đã gây nên hoặc làm trầm trọng thêm tổn thương vảy nến đã đươc đưa ra từ rất lâu. Nhiều nghiên cứu đã phân tích, chứng minh một cách thuyết phục về vai trò của nhiễm khuẩn trong bệnh sinh bệnh vảy nến với các bằng chứng huyết thanh học, vi sinh học ở mức phân tử DNA và các cơ chế liên quan.

1. Các bằng chứng huyết thanh học, vi sinh học và cơ chế nhiễm khuẩn trên bệnh vảy nến.

Vi sinh vật có liên quan đến các tác động kích hoạt bệnh vảy nến bao gồm vi khuẩn Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, nấm Malassezia spp và Candida albican. Ngoài ra có thể có virus như papilloma virus, retrovirus và retrovirus nội sinh.

Khởi phát bệnh vảy nến thể giọt có biểu hiện của nhiễm trùng hạch do Streptococcus pyogenes trước đó; trong quá trình bệnh nặng thêm có liên quan đến nhiễm trùng da và/hoặc nhiễm trùng xâm lấn ở ruột do Staphylococcus aureus, Malassezia spp và Candida albicans. Nhiễm Streptococus pyogenes liên quan đến cả hai hình thức cấp tính và mạn tính của bệnh. Lần đầu tiên được báo cáo khoảng 50 năm trước, nghiên cứu cho thấy 2/3 số bệnh nhân vảy nến thể giọt (GP), có bệnh sử của viêm họng cấp tính 1-2 tuần trước khi bệnh khởi phát, xét nghiệm huyết thanh dương tính với nhiễm liên cầu. Điều này đã được chứng minh bằng cách phân lập Streptococcus từ amidan của bệnh nhân và đo kháng thể anti streptococcal. GP khởi phát liên quan với Streptococcus nhóm A (S.pyogenes), không liên quan đến streptococci nhóm C và G. Vảy nến thể giọt biểu hiện trên bệnh nhân vảy nến thể mảng mạn tính (CPP) cũng bị kích hoạt bởi viêm họng do liên cầu. Trong amidan, liên cầu khuẩn ký sinh nội bào biểu mô, hình thành một “hồ chứa” các kháng nguyên có khả năng kích hoạt bệnh ở những bệnh nhân vảy nến, kháng thể IgA kháng phức hợp peptidoglycan-polysaccharide của liên cầu; Ở một số bệnh nhân GP và CPP tổn thương da sạch hoặc cải thiện sau cắt bỏ amidan. Bệnh vảy nến thường tái phát trong vòng 2 năm sau cắt bỏ amidan, có thể do xâm lấn bởi streptococci vào mô bạch huyết từ đường hô hấp. Ngược lại, sự hiện diện của liên cầu khuẩn ở da của bệnh nhân vảy nến không cao. Kỹ thuật PCR phát hiện DNA S.pyogenes chỉ tìm thấy 2/19 bệnh nhân CPP có ở thương tổn da, trong khi đó một nửa trong số họ có kháng thể anti streptococcal trong máu, hoặc DNA S.pyogenes ở amidan. Câu hỏi về mối liên quan giữa nhiễm liên cầu tại amidan và bùng phát các tổn thương vảy nến ở da cũng đã đươc giải thích, cơ chế được đề xuất là khi các thụ thể tế bào T phát hiện các độc tố siêu kháng nguyên được sản xuất bởi S.pyogenes và S aureus, các tế bào T bị hoạt hóa, thông qua vùng biến đổi của chuỗi β (Vβ), cũng có thể gây ra các biểu hiện của thụ thể định vị ở da bởi các kháng nguyên lympho da trên các tế bào T trong các hạch bạch huyết, sẽ đi vào tuần hoàn sau đó về da, nơi đó chúng được kích hoạt thêm.

Vảy nến thể giọt có thể được kích hoạt bởi các tế bào T được cảm ứng bởi siêu kháng nguyên tương tự như sốt phát ban. Không giống như các ban trong sốt phát ban bị mất dần trong vòng 2 tuần, tổn thương da GP được duy trì qua nhiều tuần, sau đó tự phân giải và mảng vảy nến có thể tồn tại trong nhiều năm. Những khảo sát cho rằng đáp ứng tế bào T đặc hiệu kháng nguyên có thể đã tham gia vào quá trình tồn tại lâu dài của vảy nến. Điều này được chứng minh bởi sự hiện diện của oligoclonal của receptor Vβ đặc hiệu tế bào B tương tự trong da của bệnh nhân CPP.

Có khoảng 60% bệnh nhân bị bệnh vảy nến trên da có S.aureus so với 5% và 30%, trên da khỏe mạnh và da bình thường. Trong ít nhất 1/2 số trường hợp, mẫu phân lập S.aureus là các chủng có độc tố là staphylococcal enterotoxin A (SEA), tụ cầu enterotoxin B (SEB), tụ cầu enterotoxin C (SEC) và tụ cầu enterotoxin D (SED), hoặc độc tố gây hội chứng sốc toxin-1. Những bệnh nhân vảy nến trên da có các chủng S.aureus độc lực có các chỉ số PASI (Psoriasis area và Severity Index) cao hơn đáng kể so với những người mang chủng S.aureus không độc lực hoặc người không mang vi khuẩn, điều này chứng minh cho giả thuyết là các tổn thương vảy nến tăng nặng thêm bởi những vi sinh vật có khả năng tiết độc tố trung gian.

2. Bạch cầu đơn nhân trong máu ngoại vi của bệnh nhân vảy nến được kích hoạt và sản xuất rất nhiều các cytokine viêm

Okubo Y và cộng sự (2002) đã chứng minh bạch cầu đơn nhân trong máu ngoại vi của bệnh nhân vảy nến được kích hoạt và sản xuất rất nhiều các cytokine viêm. Ngoài ra, nghiên cứu cũng cho rằng khi thực bào các vi sinh vật các đại thực bào đã được hoạt hóa và phóng tiết yếu tố hoại tử u alpha (TNF-α) và interleukin -1 beta (IL). Nhóm nghiên cứu đã đưa ra giả thuyết là các bạch cầu đơn nhân ở bệnh nhân vảy nến có thể được kích hoạt bởi viêc thực bào các vi sinh vật và sản xuất nhiều các cytokine viêm.

Kỹ thuật phát hiện DNA vi khuẩn hiện diện trong các bạch cầu đơn nhân, thực hiện trên 15 bệnh nhân vảy nến thông thường và 12 người khỏe mạnh. DNA được chiết xuất từ ​​bạch cầu đơn nhân, và thực hiện phản ứng PCR cho đích phát hiện là vùng gen bảo tồn của vi khuẩn 16S rRNA hoặc gen 18S rRNA của nấm. Đồng thời, nghiên cứu cũng tính diện tích bệnh vảy nến và chỉ số PASI để phân tích mối tương quan với mức DNA của các vi sinh vật.

Kết quả cho thấy nồng độ DNA 16S của vi khuẩn trong bạch cầu đơn nhân ở những bệnh nhân vảy nến cao hơn trong nhóm chứng một cách đáng kể. Mức DNA gen 18S của vi nấm cũng cao hơn ở những bệnh nhân vảy nến so với nhóm chứng.

Mặc dù mức DNA của các vi sinh vật có trong bạch cầu đơn nhân ở bệnh vảy nến là cao, nhưng không có sự tương quan giữa nồng độ DNA của vi khuẩn trong bạch cầu đơn nhân và thang điểm PASI. Nghiên cứu cho rằng bạch cầu đơn nhân ở bệnh nhân vảy nến “tiêu hủy” nhiều vi khuẩn hơn, gây ra một sự kích hoạt bạch cầu đơn nhân và kích hoạt sự hình thành tổn thương mới ở giai đoạn đầu của bệnh vảy nến.

3. Streptococcus pyogenes, hiện diện trong máu ngoại vi của bệnh nhân vảy nến thể giọt và/hoặc vảy nến mạn tính

Bằng chứng cho sự hiện diện của vi khuẩn trong ở họng và da đã đươc chứng minh, nghiên cứu này điều tra xem liệu bằng chứng cho sự hiện diện của vi khuẩn, bao gồm Streptococcus pyogenes, có  trong máu ngoại vi của bệnh nhân vảy nến.

Mẫu máu ngoại vi từ 20 bệnh nhân vảy nến, 7 thể giọt, 6 thể mảng mãn tính và 7 mảng mãn tính với tổn thương giọt bùng phát và từ 16 người đối chứng, bằng kỹ thuât PCR xác đinh sự hiện diện của vi khuẩn sử dụng cặp mồi đặc hiệu cho 16S rRNA của S. pyogenes. Phân tích trình tự khuếch đại 16S rRNA cho thấy DNA của vi khuẩn đã được phát hiện trong tất cả 20 bệnh nhân vảy nến, nhưng không ai trong số đối chứng. Streptococci đã phát hiện ở 6/7 bệnh nhân vảy nến thể giọt, không có tụ cầu. Ngược lại, tụ cầu đã được xác định ở 9/13 bệnh nhân vảy nến thể mảng mãn tính, trong khi chỉ có 2 là streptococci. Trong ba bệnh nhân vảy nến còn lại nhiễm các loài vi khuẩn khác. Như vậy, bệnh vảy nến có liên quan với nhiễm khuẩn huyết, với phân loại riêng biệt trong phân nhóm vảy nến mảng có tổn thương giọt và vảy nến mãn tính. Các nguyên nhân của các nhiễm khuẩn huyết và ý nghĩa của nó vẫn chưa được xác định.

4. DNA của các loài vi khuẩn đường ruột có mặt trong các mẫu máu của một số bệnh nhân bị bệnh vảy nến thể mảng trong đợt vượng bệnh

Đây là báo cáo mới nhất trong tạp chí JAMA Dermatology đăng tải tháng 3/2015. Nghiên cứu công bố: Sự hiện diện của DNA vi khuẩn được phát hiện ở những bệnh nhân vảy nến thể mảng và có liên quan với các nồng độ các chất gây viêm trung gian trong máu. Cho dù DNA của vi khuẩn chủ yếu có nguồn gốc từ ruột, đóng vai trò như một kích hoạt cho đợt vượng bệnh vảy nến hoặc là một dấu hiệu cho bệnh nhân có khả năng phát triển trở nên nghiêm trọng bởi một đáp ứng viêm hệ thống, do kèm theo các yếu tố viêm trung gian đo đươc ở mức độ cao trong máu.

Phân tích 54 mẫu máu ngoại vi của bệnh nhân vảy nến trong thời gian vượng bệnh, (trước đó đã ổn định hoặc chỉ được kiểm soát với các thuốc bôi ngoài da), so sánh với 27 mẫu đối chứng không có bệnh vảy nến, cùng giới tính và độ tuổi.

Kết quả DNA vi khuẩn dương tính trong 16 bệnh nhân vảy nến thể mảng, âm tính trong 6 bệnh nhân vảy nến thể giọt, 3 bệnh nhân với bệnh vảy nến đảo ngược (inverse psoriasis) và 27 trường hợp đối chứng. 29 bệnh nhân vảy nến không có DNA vi khuẩn. Bệnh nhân có DNA vi khuẩn trong máu hầu hết là vảy nến mức độ vừa và hầu như đã có một thời gian mắc bệnh dài kể từ khi chẩn đoán bệnh vảy nến (27.5 – 17,5 năm), và đã được chẩn đoán từ lúc trẻ (15,2 – 30,2 tuổi). Các bệnh nhân vảy nến dương tính với DNA vi khuẩn trong máu có các yếu tố viêm trung gian ở mức cao hơn so với người bệnh không có DNA vi khuẩn trong máu ngoại vi.

Bảng 1: Nồng độ các yếu tố viêm trung gian trong máu bệnh nhân vảy nến có và không có DNA vi khuẩn trong máu ngoại vi

Giải trình tự DNA vi khuẩn cho thấy các loài có liên quan là Escherichia coli (n = 9), Klebsiella pneumoniae (n = 2), Enterococcus faecalis (n = 2), Proteus mirabilis (n = 1), Streptococcus pyogenes (n = 1), và Shigella fresneli (n = 1).

Tất cả các vi khuẩn này thường được tìm thấy trong ruột, các nhà nghiên cứu cho rằng: Tăng khả năng thấm của ruột có thể tạo thuận lợi cho sự kích thích di chuyển của vi khuẩn đi vào hệ tuần hoàn và tiếp theo là gia tăng các yếu tố viêm trung gian có liên quan đến đáp ứng viêm hệ thống của bệnh vảy nến.

Tài liệu tham khảo

1. Clinics in Dermatology (2007)25, 606–615. Triggering psoriasis: the role of infections and medications. Lionel Fry, MD. Barbara S. Baker, PhD.
2. Dermatol. 2002 Sep; 29(9):547-55. Increased microorganisms DNA levels in peripheral blood monocytes from psoriatic patients using PCR with universal ribosomal RNA primers. Okubo Y¹, Oki N, Takeda H, Amaya M, Ito S, Osada M, Utsumi M, Koga M, Kawashima H.
3. Verlag. Published online: 4 July 2010. Evidence for the presence of bacteria in the blood of psoriasis patients. Orly H. Munz, Shlomo Sela, Barbara S. Baker, Christopher E. M. Griffiths, Anne V. Powles.
4. JAMA Dermatol.Published online March 11, 2015. Identification of Bacterial DNA in the Peripheral Blood of Patients With Active Psoriasis. Ana Ramisrez-Boscá, Vicente Navarro-López, Asunción Martínez-Andrés.

Nguyễn Phúc Như Hà

Bệnh viện Phong – Da liễu Trung ương Quy Hòa